Usare i geni come medicina: questa è l'idea alla base della terapia genica. Strategia terapeutica che consiste nel modificare i geni per curare una malattia, la terapia genica è ancora agli inizi ma i suoi primi risultati sono promettenti.

Definizione di terapia genica

La terapia genica comporta la modificazione genetica delle cellule per prevenire o curare le malattie. Si basa sul trasferimento di un gene terapeutico o di una copia di un gene funzionale in cellule specifiche, con l'obiettivo di riparare un difetto genetico.

I principi fondamentali della terapia genica

Ogni essere umano è composto da circa 70 miliardi di cellule. Ogni cellula contiene 000 paia di cromosomi, costituiti da un filamento a doppia elica, il DNA (acido desossiribonucleico). Il DNA è suddiviso in poche migliaia di porzioni, geni, di cui portiamo circa 23 copie. Questi geni costituiscono il genoma, un patrimonio genetico unico trasmesso da entrambi i genitori, che contiene tutte le informazioni necessarie per lo sviluppo e il funzionamento dell'organismo. I geni infatti indicano a ciascuna cellula il suo ruolo nell'organismo.

Queste informazioni vengono fornite grazie a un codice, una combinazione unica delle 4 basi azotate (adenina, timina, citosina e guanina) che compongono il DNA. Con il codice, il DNA crea l'RNA, il messaggero che contiene tutte le informazioni necessarie (chiamate esoni) per produrre proteine, ognuna delle quali svolgerà un ruolo specifico nel corpo. Produciamo così decine di migliaia di proteine ​​essenziali per il funzionamento del nostro corpo.

Una modifica nella sequenza di un gene altera quindi la produzione della proteina, che non può più svolgere correttamente il suo ruolo. A seconda del gene interessato, questo può quindi portare a un'ampia varietà di malattie: tumori, miopatie, fibrosi cistica, ecc.

Il principio della terapia è quindi quello di fornire, grazie ad un gene terapeutico, un codice corretto affinché le cellule possano produrre la proteina carente. Questo approccio genico implica innanzitutto la conoscenza precisa dei meccanismi della malattia, del gene coinvolto e del ruolo della proteina per la quale codifica.

La ricerca sulla terapia genica si concentra su molte malattie:

• tumori (65% della ricerca attuale) 
• malattie monogeniche, cioè malattie che colpiscono un solo gene (emofilia B, talassemia) 
• malattie infettive (HIV) 
• malattie cardiovascolari 
• malattie neurodegenerative (morbo di Parkinson, morbo di Alzheimer, adrenoleucodistrofia, morbo di Sanfilippo)
• malattie dermatologiche (epidermolisi bollosa giunzionale, epidermolisi bollosa distrofica)
• malattie degli occhi (glaucoma) 
• ecc.

La maggior parte degli studi è ancora in fase di ricerca I o II, ma alcuni hanno già portato alla commercializzazione di farmaci. Questi includono:

• Imlygic, la prima immunoterapia oncolitica contro il melanoma, che ha ricevuto l'autorizzazione all'immissione in commercio (autorizzazione all'immissione in commercio) nel 2015. Utilizza un virus herpes simplex-1 geneticamente modificato per infettare le cellule tumorali.
• Strimvelis, la prima terapia a base di cellule staminali, ha ottenuto l'autorizzazione all'immissione in commercio nel 2016. È destinata ai bambini affetti da alinfocitosi, una rara malattia genetica immunitaria (sindrome del “bambino bolla”)
• il farmaco Yescarta è indicato per il trattamento di due tipi di linfoma non-Hodgkin aggressivo: linfoma diffuso a grandi cellule B (LDGCB) e linfoma primario a grandi cellule B del mediastino (LMPGCB) refrattario o recidivato. Ha ricevuto l'autorizzazione all'immissione in commercio nel 2018.

Esistono diversi approcci nella terapia genica:

• la sostituzione di un gene malato, importando la copia di un gene funzionale o “gene terapeutico” in una cellula bersaglio. Questo può essere fatto sia in vivo: il gene terapeutico viene iniettato direttamente nel corpo del paziente. Oppure in vitro: le cellule staminali vengono prelevate dal midollo spinale, modificate in laboratorio e poi reiniettate nel paziente.
• l'editing genomico consiste nel riparare direttamente una mutazione genetica nella cellula. Gli enzimi, chiamati nucleasi, taglieranno il gene nel sito della sua mutazione, quindi un segmento di DNA renderà possibile riparare il gene alterato. Tuttavia, questo approccio è ancora solo sperimentale.
• modificando l'RNA, in modo che la cellula produca una proteina funzionale.
• l'uso di virus modificati, chiamati oncolitici, per uccidere le cellule cancerose.

Per ottenere il gene terapeutico nelle cellule del paziente, la terapia genica utilizza i cosiddetti vettori. Sono spesso vettori virali, il cui potenziale tossico è stato annullato. I ricercatori stanno attualmente lavorando allo sviluppo di vettori non virali.

Fu negli anni '1950, grazie ad una migliore conoscenza del genoma umano, che nacque il concetto di terapia genica. Tuttavia, ci sono voluti diversi decenni per ottenere i primi risultati, che dobbiamo ai ricercatori francesi. Nel 1999, Alain Fischer e il suo team all'Inserm sono riusciti a curare le "bolle del bambino" che soffrivano di una grave immunodeficienza combinata legata al cromosoma X (DICS-X). Il team è infatti riuscito a inserire una copia normale del gene alterato nel corpo di bambini malati, utilizzando un vettore virale di tipo retrovirus.