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Cosa sono gli oncogeni?
Un oncogene è un gene cellulare la cui espressione può favorire lo sviluppo del cancro. Quali sono i diversi tipi di oncogeni? Con quali meccanismi vengono attivati? Spiegazioni.
Che cos'è un oncogene?
Un oncogene (dal greco onkos, tumore e genos, nascita) chiamato anche proto-oncogene (c-onc) è un gene la cui espressione può conferire un fenotipo canceroso a una normale cellula eucariotica. Gli oncogeni, infatti, controllano la sintesi di proteine che stimolano la divisione cellulare (chiamate oncoproteine) o inibiscono la morte cellulare programmata (o apoptosi). Gli oncogeni sono responsabili della proliferazione cellulare incontrollata che predispone allo sviluppo delle cellule cancerose.
Gli oncogeni si dividono in 6 classi che corrispondono rispettivamente alle oncoproteine che codificano:
- Fattori di crescita. Esempio: il proto-oncogene codificante per proteine della famiglia FGF (Fibroblast Growth Factor);
- recettori del fattore di crescita transmembrana. Esempio: il proto-oncogene erb B che codifica per il recettore EGF (Epidermal Growth Factor);
- Proteine G o proteine di membrana che legano GTP. Esempio: proto-oncogeni della famiglia ras;
- chinasi di proteina tirosina di membrana;
- chinasi proteiche di membrana;
- proteine con attività nucleare.Esempio: proto-oncogeni erba A, phos, Giugno et c-myc.
Qual è il ruolo degli oncogeni?
Il rinnovamento cellulare è assicurato dal ciclo cellulare. Quest'ultimo è definito da un insieme di eventi che generano due cellule figlie da una cellula madre. Stiamo parlando di divisione cellulare o “mitosi”.
Il ciclo cellulare deve essere regolato. Infatti, se la divisione cellulare non è sufficiente, l'organismo non funziona in modo ottimale; Al contrario, se la divisione cellulare è abbondante, le cellule proliferano in modo incontrollato, il che favorisce la comparsa delle cellule cancerose.
La regolazione del ciclo cellulare è garantita da geni classificati in due categorie:
- anti-oncogeni che inibiscono la proliferazione cellulare rallentando il ciclo cellulare;
- proto-oncogeni (c-onc) o oncogeni che promuovono la proliferazione cellulare attivando il ciclo cellulare.
Se confrontiamo il ciclo cellulare con quello di un'auto, gli anti-oncogeni sarebbero i freni ei proto-oncogeni sarebbero gli acceleratori di quest'ultima.
Anomalie, patologie legate agli oncogeni
L'apparenza di un tumore può derivare da una mutazione che inattiva gli anti-oncogeni o al contrario da una mutazione che attiva i proto-oncogeni (o oncogeni).
Una perdita di funzione degli anti-oncogeni impedisce loro di svolgere la loro attività di inibizione della proliferazione cellulare. L'inibizione degli anti-oncogeni è la porta aperta alla divisione cellulare incontrollata che può portare alla comparsa di cellule maligne.
Tuttavia, gli anti-oncogeni sono geni cellulari, cioè sono presenti in duplicato sulla coppia di cromosomi che li trasportano nel nucleo della cellula. Così, quando una copia dell'anti-oncogene non è funzionale, l'altra permette di fare da freno affinché il soggetto sia protetto contro la proliferazione cellulare e contro il rischio di tumori. È il caso, ad esempio, del gene BRCA1, la cui mutazione inibitoria espone il cancro al seno. Ma se la seconda copia di questo gene è funzionale, il paziente rimane protetto sebbene sia predisposto a causa della prima copia difettosa. Come parte di tale predisposizione, a volte viene considerata la doppia mastectomia preventiva.
Al contrario, la mutazione attivante che colpisce i proto-oncogeni accentua il loro effetto stimolante sulla proliferazione cellulare. Questa proliferazione cellulare anarchica predispone allo sviluppo di tumori.
Proprio come gli anti-oncogeni, i pro-oncogeni sono geni cellulari, presenti in duplicato sulla coppia di cromosomi che li portano. Tuttavia, a differenza degli anti-oncongeni, la presenza di un singolo pro-oncogene mutato è sufficiente a produrre gli effetti temuti (in questo caso, la proliferazione cellulare). Il paziente portatore di questa mutazione è quindi a rischio di cancro.
Le mutazioni negli oncogeni possono essere spontanee, ereditarie o anche causate da mutageni (sostanze chimiche, raggi UV, ecc.).
Attivazione degli oncogeni: i meccanismi coinvolti
Diversi meccanismi sono all'origine delle mutazioni attivanti di oncogeni o pro-oncogeni (c-onc):
- integrazione virale: inserimento del virus a DNA a livello di un gene regolatore. Questo è ad esempio il caso del papillomavirus umano (HPV), che viene trasmesso sessualmente;
- mutazione puntiforme in una sequenza di un gene che codifica per una proteina;
- delezione: perdita di un frammento più o meno grande di DNA, costituente causa di mutazione genetica;
- riarrangiamento strutturale: alterazione cromosomica (traslocazione, inversione) che porta alla formazione di un gene ibrido codificante per una proteina non funzionale;
- amplificazione: moltiplicazione anormale del numero di copie del gene nella cellula. Questa amplificazione porta generalmente ad un aumento del livello di espressione di un gene;
- la deregolazione dell'espressione di un RNA: i geni vengono disconnessi dal loro normale ambiente molecolare e posti sotto il controllo inappropriato di altre sequenze provocando una modificazione della loro espressione.
Esempi di oncogeni
Geni che codificano fattori di crescita o i loro recettori:
- PDGF: codifica per il fattore di crescita piastrinico associato al glioma (un cancro del cervello);Erb-B: codifica per il recettore del fattore di crescita epidermico. Associato a glioblastoma (un cancro del cervello) e cancro al seno;
- Erb-B2 chiamato anche HER-2 o neu: codifica per un recettore del fattore di crescita. Associato a cancro al seno, alle ghiandole salivari e alle ovaie;
- RET: codifica per un recettore del fattore di crescita. Associato al cancro alla tiroide.
Geni che codificano per i relè citoplasmatici nelle vie di stimolazione:
- Ki-ras: associato a cancro del polmone, dell'ovaio, del colon e del pancreas;
- N-ras: associato alla leucemia.
Geni che codificano fattori di trascrizione che attivano i geni che promuovono la crescita:
- C-myc: associato a leucemia e cancro al seno, allo stomaco e ai polmoni;
- N-myc: associato a neuroblastoma (un cancro delle cellule nervose) e glioblastoma;
- L-myc: associato al cancro del polmone.
Geni che codificano per altre molecole:
- Hcl-2: codifica per una proteina che normalmente blocca il suicidio cellulare. Associato a linfomi dei linfociti B;
- Bel-1: chiamato anche PRAD1. Codifica Cyclin DXNUMX, un attivatore di clock del ciclo cellulare. Associato a cancro al seno, alla testa e al collo;
- MDM2: codifica per un antagonista della proteina prodotta dal gene oncosoppressore.
- P53: associato a sarcomi (tumori del tessuto connettivo) e altri tumori.
Focus sui virus ocongeni
I virus oncogeni sono virus che hanno la capacità di rendere cancerosa la cellula che infettano. Il 15% dei tumori ha un'eziologia virale e questi tumori virali sono la causa di circa 1.5 milioni di nuovi casi all'anno e 900 decessi all'anno in tutto il mondo.
I tumori virali associati sono un problema di salute pubblica:
- il papillomavirus è associato a quasi il 90% dei tumori del collo dell'utero;
- Il 75% di tutti gli epatocarcinomi è legato al virus dell'epatite B e C.
Esistono cinque categorie di virus oncogeni, siano essi virus a RNA o virus a DNA.
Virus RNA
- Retroviridae (HTVL-1) ti mette a rischio di leucemia T;
- Flaviviridae (virus dell'epatite C) è a rischio di carcinoma epatocellulare.
Virus del DNA
- Papovaviridae (papillomavirus 16 e 18) espone al cancro della cervice;
- Herpesviridae (virus di Esptein Barr) espone al linfoma B e al carcinoma;
- Herpesviridae (herpesvirus umano 8) espone alla malattia di Kaposi e ai linfomi;
- Hepadnaviridae (virus dell'epatite B) è suscettibile al carcinoma epatocellulare.