Abbiamo urgente bisogno di nuovi antibiotici con uno spettro d'azione sia ampio che ristretto

La maggior parte degli antibiotici oggi disponibili sul mercato provengono dagli anni '80, la cosiddetta età d'oro della terapia antibiotica. Attualmente stiamo vivendo un'enorme sproporzione tra la domanda di nuovi farmaci e la loro offerta. Nel frattempo, secondo l'OMS, l'era post-antibiotica è appena iniziata. Ne parliamo con il prof. il dottor Hab. med. Waleria Hryniewicz.

1. Ogni anno, le infezioni da batteri resistenti agli antibiotici causano ca. 700 mila. morti in tutto il mondo
2. “L'uso improprio ed eccessivo di antibiotici ha fatto sì che la percentuale di ceppi resistenti aumentasse gradualmente, assumendo un carattere da valanga dalla fine del secolo scorso” – afferma la prof.ssa Waleria Hryniewicz
3. Scienziati svedesi di batteri di grande importanza nelle infezioni umane, come Pseudomonas aeruginosa e Salmonella enterica, hanno recentemente scoperto il cosiddetto gene gar, che determina la resistenza a uno degli antibiotici più recenti: la plasomicina
4. Secondo il prof. Hryniewicz in Polonia è il problema più grave nel campo della medicina delle infezioni Nuova carbapenemasi di tipo Delhi (NDM), KPC e OXA-48

Monika Zieleniewska, Medonet: Sembra che stiamo correndo contro i batteri. Da un lato stiamo introducendo una nuova generazione di antibiotici con uno spettro d'azione sempre più ampio e, dall'altro, sempre più microrganismi stanno diventando loro resistenti...

Prof.ssa Waleria Hryniewicz: Sfortunatamente, questa corsa è vinta dai batteri, il che potrebbe significare l'inizio di un'era post-antibiotica per la medicina. Il termine è stato utilizzato per la prima volta nel "Report on Antibiotic Resistance" pubblicato dall'OMS nel 2014. Il documento sottolinea che ora, anche infezioni lievi possono essere fatali e non è una fantasia apocalittica, ma un quadro reale.

Nella sola Unione Europea, ci sono stati 2015 posti di lavoro su 33. decessi per infezioni da microrganismi multiresistenti per i quali non era disponibile una terapia efficace. In Polonia, il numero di tali casi è stato stimato intorno a 2200. Tuttavia, il Centro americano per la prevenzione e il controllo delle infezioni (CDC) di Atlanta ha recentemente riferito che negli USA a causa di infezioni simili ogni 15 minuti. il paziente muore. Secondo le stime degli autori del rapporto redatto dal team dell'eminente economista britannico J. O'Neill, ogni anno nel mondo le infezioni resistenti agli antibiotici causano ca. 700 mila. deceduti.

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Come spiegano gli scienziati la crisi degli antibiotici?

La ricchezza di questo gruppo di farmaci ha abbassato la nostra vigilanza. Nella maggior parte dei casi i ceppi resistenti sono stati isolati con l'introduzione di un nuovo antibiotico, ma inizialmente questo fenomeno era marginale. Ma significava che i microbi sapevano come difendersi. A causa dell'uso improprio ed eccessivo di antibiotici, la percentuale di ceppi resistenti è progressivamente aumentata, assumendo dalla fine del secolo scorso il carattere di valanghe.. Nel frattempo, nuovi antibiotici sono stati introdotti sporadicamente, quindi c'era un'enorme sproporzione tra la domanda, cioè la domanda di nuovi farmaci, e la loro offerta. Se non si intraprende immediatamente un'azione appropriata, i decessi globali per resistenza agli antibiotici potrebbero aumentare fino a 2050 milioni all'anno entro 10.

Perché l'uso eccessivo di antibiotici è dannoso?

Dobbiamo affrontare questo problema in almeno tre aspetti. Il primo è direttamente correlato all'azione di un antibiotico sull'uomo. Ricorda che qualsiasi farmaco può causare effetti collaterali. Possono essere lievi, ad esempio nausea, sentirsi peggio, ma possono anche causare reazioni pericolose per la vita, come shock anafilattico, danno epatico acuto o problemi cardiaci.

L'antibiotico, inoltre, disturba la nostra flora batterica naturale che, custodendo l'equilibrio biologico, impedisce l'eccessiva moltiplicazione di microrganismi nocivi (es. Clostridioides difficile, funghi), compresi quelli resistenti agli antibiotici.

Il terzo effetto negativo dell'assunzione di antibiotici è la generazione di resistenza tra la nostra flora cosiddetta normale e amica che può trasmetterla a batteri capaci di causare infezioni gravi. Sappiamo che la resistenza pneumococcica alla penicillina - un importante agente eziologico delle infezioni umane - proveniva dallo streptococco orale, che è comune a tutti noi senza danneggiarci. D'altra parte, l'infezione da pneumococco resistente pone un grave problema terapeutico ed epidemiologico. Esistono molti esempi di trasferimento interspecifico di geni di resistenza e più antibiotici utilizziamo, più efficiente è questo processo.

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In che modo i batteri sviluppano resistenza agli antibiotici comunemente usati e quanta minaccia rappresenta per noi?

I meccanismi di resistenza agli antibiotici in natura esistono da secoli, anche prima della loro scoperta per la medicina. I microrganismi che producono antibiotici devono difendersi dai loro effetti e, per non morire a causa del loro stesso prodotto, hanno geni di resistenza. Inoltre, sono in grado di utilizzare i meccanismi fisiologici esistenti per combattere gli antibiotici: per creare nuove strutture che consentano la sopravvivenza e anche per avviare percorsi biochimici alternativi se il farmaco è naturalmente bloccato.

Attivano varie strategie di difesa, ad es. pompano l'antibiotico, impediscono che entri nella cellula o lo disattivano con vari enzimi modificatori o idrolizzanti. Un ottimo esempio sono le diffusissime beta-lattamasi che idrolizzano i più importanti gruppi di antibiotici, come penicilline, cefalosporine o carbapenemi.

È stato dimostrato che il tasso di comparsa e diffusione dei batteri resistenti dipende dal livello e dal modello di consumo di antibiotici. Nei paesi con politiche antibiotiche restrittive, la resistenza è mantenuta a un livello basso. Questo gruppo include, ad esempio, i paesi scandinavi.

Cosa significa il termine "superbatteri"?

I batteri sono multi-resistenti agli antibiotici, cioè non sono suscettibili ai farmaci di prima linea e nemmeno di seconda linea, cioè i più efficaci e sicuri, spesso resistenti a tutti i farmaci disponibili. Il termine è stato originariamente applicato a ceppi di stafilococco aureo resistenti alla meticillina e alla vancomicina. Attualmente, è usato per descrivere ceppi di varie specie che mostrano resistenza multi-antibiotica.

E gli allarmi patogeni?

Gli agenti patogeni dell'allarme sono superbatteri e il loro numero è in costante aumento. Rilevarli in un paziente dovrebbe far scattare un allarme e attuare misure particolarmente restrittive che ne impediranno l'ulteriore diffusione. Gli agenti patogeni attenti rappresentano oggi una delle maggiori sfide medicheCiò è dovuto sia ai limiti significativi delle possibilità terapeutiche che all'aumento delle caratteristiche epidemiche.

Una diagnostica microbiologica affidabile, squadre di controllo delle infezioni correttamente funzionanti e servizi epidemiologici svolgono un ruolo enorme nel limitare la diffusione di questi ceppi. Tre anni fa, l'OMS, sulla base di un'analisi della resistenza agli antibiotici negli Stati membri, ha diviso le specie batteriche multiresistenti in tre gruppi a seconda dell'urgenza di introdurre nuovi antibiotici efficaci.

Il gruppo di fondamentale importanza comprende bastoncini intestinali, come Klebsiella pneumoniae ed Escherichia coli, e Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa, che sono sempre più resistenti ai farmaci di ultima istanza. Esiste anche un micobatterio tubercolare resistente alla rifampicina. I due gruppi successivi includevano, tra gli altri stafilococchi multiresistenti, Helicobacter pylori, gonococchi e Salmonella spp. e pneumococchi.

Le informazioni che i batteri responsabili delle infezioni al di fuori dell'ospedale sono in questo elenco. L'ampia resistenza agli antibiotici tra questi agenti patogeni può significare che i pazienti infetti dovrebbero essere indirizzati al trattamento ospedaliero. Tuttavia, anche nelle istituzioni mediche, la scelta di una terapia efficace è limitata. Gli americani includevano i gonococchi nel primo gruppo non solo per la loro multiresistenza, ma anche per il loro percorso di diffusione estremamente efficace. Quindi, cureremo presto la gonorrea in ospedale?

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Scienziati svedesi hanno scoperto batteri in India che contengono un gene di resistenza agli antibiotici, il cosiddetto gen gar. Che cos'è e come possiamo utilizzare questa conoscenza?

La rilevazione di un nuovo gene gar è associata allo sviluppo della cosiddetta metagenomica ambientale, cioè lo studio di tutto il DNA ottenuto dagli ambienti naturali, che permette anche di identificare i microrganismi che non possiamo coltivare in laboratorio. La scoperta del gene gar è molto inquietante perché determina la resistenza a uno degli antibiotici più recenti – plazomicina – immatricolato l'anno scorso.

Su di esso sono state riposte grandi speranze perché era altamente attivo contro i ceppi batterici resistenti ai farmaci più vecchi di questo gruppo (gentamicina e amikacina). Un'altra cattiva notizia è che questo gene si trova su un elemento genetico mobile chiamato integrone e può diffondersi orizzontalmente, e quindi in modo molto efficiente, tra specie batteriche diverse anche in presenza di plasomicina.

Il gene gar è stato isolato da batteri di grande importanza nelle infezioni umane, come Pseudomonas aeruginosa e Salmonella enterica. La ricerca in India ha riguardato materiale raccolto dal fondo di un fiume in cui sono state scaricate le acque reflue. Hanno mostrato la diffusa diffusione dei geni di resistenza nell'ambiente attraverso attività umane irresponsabili. Pertanto, un certo numero di paesi sta già valutando la possibilità di disinfettare le acque reflue prima che vengano rilasciate nell'ambiente. I ricercatori svedesi sottolineano anche l'importanza di rilevare i geni di resistenza nell'ambiente nella fase iniziale dell'introduzione di qualsiasi nuovo antibiotico e anche prima che vengano acquisiti dai microrganismi.

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Sembra che – come nel caso dei virus – dovremmo stare attenti a rompere le barriere ecologiche e al turismo intercontinentale.

Non solo turismo, ma anche diverse calamità naturali come terremoti, tsunami e guerre. Quando si tratta di rompere la barriera ecologica da parte dei batteri, un buon esempio è il rapido aumento della presenza di Acinetobacter baumannii nella nostra zona climatica.

Ha a che fare con la prima guerra del Golfo, da dove è stato portato in Europa e negli Stati Uniti molto probabilmente dal ritorno dei soldati. Lì ha trovato condizioni di vita eccellenti, soprattutto nel contesto del riscaldamento globale. È un microrganismo ambientale, e quindi dotato di molti meccanismi diversi che gli consentono di sopravvivere e moltiplicarsi. Si tratta, ad esempio, della resistenza agli antibiotici, ai sali, compresi i metalli pesanti, e alla sopravvivenza in condizioni di elevata umidità. L'Acinetobacter baumannii è oggi uno dei più gravi problemi di infezioni nosocomiali nel mondo.

Tuttavia, vorrei prestare particolare attenzione all'epidemia, o meglio una pandemia, che spesso sfugge alla nostra attenzione. È la diffusione di ceppi batterici multiresistenti e la diffusione orizzontale di determinanti di resistenza (geni). La resistenza nasce attraverso mutazioni nel DNA cromosomico, ma si acquisisce anche grazie al trasferimento orizzontale dei geni di resistenza, ad es. sui trasposoni e sui plasmidi di coniugazione, e all'acquisizione della resistenza come risultato della trasformazione genetica. È particolarmente efficace negli ambienti in cui gli antibiotici sono ampiamente utilizzati e abusati.

Per quanto riguarda il contributo del turismo e dei lunghi viaggi alla diffusione della resistenza, la più spettacolare è la diffusione di ceppi di bastoncelli intestinali che producono carbapenemasi in grado di idrolizzare tutti gli antibiotici beta-lattamici, compresi i carbapenemi, un gruppo di farmaci particolarmente importanti nel trattamento delle malattie gravi infezioni.

In Polonia, la più comune è la carbapenemasi del tipo NewDelhi (NDM), così come KPC e OXA-48. Probabilmente ci sono stati portati rispettivamente dall'India, dagli Stati Uniti e dal Nord Africa. Questi ceppi hanno anche geni per la resistenza a una serie di altri antibiotici, che limitano significativamente le opzioni terapeutiche, classificandoli come agenti patogeni di allarme. Questo è sicuramente il problema più grave nel campo della medicina delle infezioni in Polonia e il numero di casi di infezioni e portatori confermati dal Centro di riferimento nazionale per la suscettibilità antimicrobica ha già superato i 10.

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Secondo la letteratura medica, più della metà dei pazienti non si salva in infezioni del sangue causate dai bacilli intestinali che producono carbapenemasi. Sebbene siano stati introdotti nuovi antibiotici attivi contro i ceppi produttori di carbapenemasi, non abbiamo ancora alcun antibiotico efficace nel trattamento dell'NDM.

Sono stati pubblicati diversi studi che lo dimostrano il nostro apparato digerente è facilmente colonizzato da microrganismi locali durante i viaggi intercontinentali. Se i batteri resistenti sono comuni lì, li importiamo dove viviamo e rimangono con noi per diverse settimane. Inoltre, quando assumiamo antibiotici resistenti a loro, aumenta il rischio che si diffondano.

Molti dei geni di resistenza identificati nei batteri responsabili delle infezioni umane derivano da microrganismi ambientali e zoonotici. Pertanto, è stata recentemente descritta una pandemia di un plasmide portatore del gene di resistenza alla colistina (mcr-1), che si è diffuso nei ceppi di Enterobacterales in cinque continenti entro un anno. Originariamente era isolato dai maiali in Cina, poi nel pollame e nei prodotti alimentari.

Di recente si è parlato molto dell'alicina, un antibiotico inventato dall'intelligenza artificiale. I computer stanno effettivamente sostituendo le persone nello sviluppo di nuovi farmaci?

La ricerca di farmaci con le proprietà attese utilizzando l'intelligenza artificiale sembra non solo interessante, ma anche molto desiderabile. Forse questo ti darebbe la possibilità di ottenere i farmaci ideali? Antibiotici a cui nessun microrganismo può resistere? Con l'aiuto dei modelli informatici creati è possibile testare milioni di composti chimici in breve tempo e selezionare quelli più promettenti in termini di attività antibatterica.

Proprio un tale "scoperto" il nuovo antibiotico è l'alicina, che deve il suo nome al computer HAL 9000 del film “2001: Odissea nello spazio”. Gli studi sulla sua attività in vitro contro il ceppo multiresistente di Acinetobacter baumannii sono ottimistici, ma non funziona contro Pseudomonas aeruginosa, un altro importante patogeno ospedaliero. Osserviamo sempre più proposte di potenziali farmaci ottenuti con il metodo di cui sopra, che consente di abbreviare la prima fase del loro sviluppo. Purtroppo, ci sono ancora studi sugli animali e sull'uomo da eseguire per determinare la sicurezza e l'efficacia dei nuovi farmaci in condizioni reali di infezione.

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Affideremo quindi in futuro a computer opportunamente programmati il ​​compito di creare nuovi antibiotici?

Questo sta già accadendo in parte. Abbiamo enormi librerie di composti diversi con proprietà e meccanismi d'azione noti. Sappiamo quale concentrazione, a seconda della dose, raggiungono nei tessuti. Conosciamo le loro caratteristiche chimiche, fisiche e biologiche, inclusa la tossicità. Nel caso dei farmaci antimicrobici, dobbiamo sforzarci di comprendere a fondo le caratteristiche biologiche del microrganismo per il quale vogliamo sviluppare un farmaco efficace. Abbiamo bisogno di conoscere il meccanismo che causa lesioni e fattori di virulenza.

Ad esempio, se una tossina è responsabile dei tuoi sintomi, il farmaco dovrebbe sopprimerne la produzione. Nel caso di batteri multi-resistenti agli antibiotici, è necessario conoscere i meccanismi di resistenza, e se risultano dalla produzione di un enzima che idrolizza l'antibiotico, cerchiamo i suoi inibitori. Quando un'alterazione del recettore crea il meccanismo di resistenza, dobbiamo trovarne uno che abbia un'affinità con esso.

Forse dovremmo anche sviluppare tecnologie per la progettazione di antibiotici “su misura”, adattati alle esigenze di persone specifiche oa ceppi batterici specifici?

Sarebbe fantastico, ma... al momento, nella prima fase del trattamento di un'infezione, di solito non conosciamo il fattore eziologico (che causa la malattia), quindi iniziamo la terapia con un farmaco ad ampio spettro d'azione. Una specie batterica è solitamente responsabile di molte malattie che si verificano in diversi tessuti di diversi sistemi. Prendiamo come esempio lo stafilococco dorato, che provoca, tra gli altri, infezioni della pelle, polmonite, sepsi. Ma anche lo streptococco piogenico e l'Escherichia coli sono responsabili delle stesse infezioni.

Solo dopo aver ricevuto il risultato della coltura dal laboratorio microbiologico, che dirà non solo quale microrganismo ha causato l'infezione, ma anche quale sia la sua suscettibilità ai farmaci, è possibile scegliere un antibiotico "su misura" per le proprie esigenze. Nota anche quello un'infezione causata dallo stesso agente patogeno in altre parti del nostro corpo può richiedere un farmaco diversoperché l'efficacia della terapia dipende dalla sua concentrazione nel sito di infezione e, naturalmente, dalla sensibilità del fattore eziologico. Abbiamo urgente bisogno di nuovi antibiotici, sia ad ampio spettro, quando il fattore eziologico è sconosciuto (terapia empirica) che ristretti, quando abbiamo già un risultato del test microbiologico (terapia mirata).

Che dire della ricerca sui probiotici personalizzati che proteggeranno adeguatamente il nostro microbioma?

Finora non siamo stati in grado di costruire probiotici con le caratteristiche desiderate, sappiamo ancora troppo poco del nostro microbioma e della sua immagine in termini di salute e malattia. È estremamente vario, complicato e i metodi dell'allevamento classico non ci consentono di comprenderlo appieno. Spero che gli studi metagenomici del tratto gastrointestinale intrapresi sempre più frequentemente forniscano informazioni importanti che consentiranno interventi correttivi mirati all'interno del microbioma.

Forse hai anche bisogno di pensare ad altre opzioni di trattamento per le infezioni batteriche che eliminano gli antibiotici?

Bisogna ricordare che la definizione moderna di antibiotico differisce da quella originaria, cioè solo il prodotto del metabolismo microbico. Per renderlo più facile, Attualmente consideriamo gli antibiotici come tutti i farmaci antibatterici, compresi quelli sintetici, come il linezolid o i fluorochinoloni. Stiamo cercando le proprietà antibatteriche dei farmaci utilizzati in altre malattie. Sorge però la domanda: si dovrebbe rinunciare alla loro disposizione nelle indicazioni originarie? In caso contrario, probabilmente genereremo rapidamente resistenza nei loro confronti.

Ci sono state molte discussioni e prove di ricerca riguardanti un approccio diverso rispetto a prima alla lotta contro le infezioni. Naturalmente, il modo più efficace è sviluppare vaccini. Tuttavia, con una così grande varietà di microbi, ciò non è possibile a causa dei limiti della nostra conoscenza dei meccanismi patogeni, nonché per ragioni tecniche ed economiche. Ci sforziamo di ridurne la patogenicità, ad esempio limitando la produzione di tossine ed enzimi importanti nella patogenesi dell'infezione o privandoli della possibilità di colonizzazione dei tessuti, che di solito è il primo stadio dell'infezione. Vogliamo che convivano pacificamente con noi.

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Prof. dott. med. Waleria Hryniewicz è uno specialista nel campo della microbiologia medica. Ha diretto il Dipartimento di Epidemiologia e Microbiologia Clinica dell'Istituto Nazionale di Medicina. È presidente del Programma Nazionale di Protezione Antibiotica e fino al 2018 è stata consulente nazionale nel campo della microbiologia medica.

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