La stimolazione ovarica è un trattamento ormonale volto, come suggerisce il nome, a stimolare le ovaie al fine di ottenere un'ovulazione di qualità. Si tratta in realtà di protocolli diversi i cui meccanismi differiscono a seconda delle indicazioni, ma il cui obiettivo è lo stesso: ottenere una gravidanza. La stimolazione ovarica può essere prescritta da sola o far parte di un protocollo ART, in particolare nel contesto della fecondazione in vitro (IVF).

Schematicamente si hanno due casi:

Semplice trattamento di induzione dell'ovulazione, prescritto in caso di disturbi dell'ovulazione (disovulazione o anovulazione) dovuti ad esempio a sovrappeso o obesità, sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) di origine sconosciuta.

Stimolazione ovarica come parte di un protocollo ART :

• Inseminazione intrauterina (INN): la stimolazione dell'ovulazione (leggera in questo caso) permette di programmare il momento dell'ovulazione e quindi di depositare lo sperma (precedentemente raccolto e preparato) al momento giusto. cervice. La stimolazione permette inoltre di ottenere la crescita di due follicoli aumentando così le possibilità di successo dell'inseminazione artificiale.
• FIV o FIV con iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (ICSI): lo scopo della stimolazione è quindi quello di far maturare un numero maggiore di ovociti maturi in modo da poter prelevare diversi follicoli durante la puntura follicolare, aumentando così le possibilità di ottenere una buona qualità embrioni mediante fecondazione in vitro.

Esistono diversi protocolli di varia lunghezza, che utilizzano molecole diverse a seconda delle indicazioni. Per essere efficace ed evitare effetti collaterali, il trattamento di stimolazione ovarica è infatti personalizzato.

La cosiddetta induzione dell'ovulazione "semplice".

Il suo obiettivo è promuovere la crescita follicolare al fine di ottenere la produzione di uno o due ovociti maturi. Vengono utilizzati diversi trattamenti a seconda della paziente, della sua età, delle indicazioni ma anche delle pratiche dei praticanti:

• anti-estrogeni: somministrato per via orale, il clomifene citrato agisce bloccando i recettori degli estrogeni nell'ipotalamo, il che porta ad un aumento della secrezione di GnRH che a sua volta fa salire il livello di FSH e quindi di LH. È il trattamento di prima linea nei casi di infertilità di origine ovulatoria, ad eccezione di quella di origine elevata (ipotalamo). Esistono diversi protocolli ma il trattamento classico si basa su 5 giorni di assunzione a partire dal 3° o 5° giorno di ciclo (1);
• gonadotropine : FSH, LH, FSH + LH o gonadotropine urinarie (HMG). Somministrato quotidianamente durante la fase follicolare per via sottocutanea, l'FSH mira a stimolare la crescita degli ovociti. La particolarità di questo trattamento: viene stimolata solo la coorte di follicoli preparati dall'ovaio. Questo trattamento è quindi riservato alle donne con una coorte follicolare sufficientemente ampia. Darà quindi una spinta per portare a maturazione i follicoli che di solito evolvono troppo velocemente verso la degenerazione. È anche questo tipo di trattamento che viene utilizzato a monte della fecondazione in vitro. Esistono attualmente 3 tipi di FSH: FSH urinario purificato, FSH ricombinante (prodotto dall'ingegneria genetica) e FSU ad attività prolungata (utilizzato solo a monte della fecondazione in vitro). Le gonadotropine urinarie (HMG) sono talvolta utilizzate al posto dell'FSH ricombinante. L'LH è generalmente usato in combinazione con l'FSH, principalmente nei pazienti con deficit di LH.
• la pompa GnRH è riservato alle donne con anovulazione di origine elevata (ipotalamo). Dispositivo pesante e costoso, si basa sulla somministrazione di gonadorelina acetato che imita l'azione del GnRH per stimolare la secrezione di FSH e LH.
• metformina è solitamente usato nel trattamento del diabete, ma a volte è usato come induttore dell'ovulazione nelle donne con PCOS o sovrappeso/obesità, per prevenire l'iperstimolazione ovarica (2).

Per valutare l'efficacia del trattamento, limitare il rischio di iperstimolazione e gravidanze multiple, è previsto il monitoraggio dell'ovulazione con ultrasuoni (per valutare il numero e la dimensione dei follicoli in crescita) e test ormonali (LH, estradiolo, progesterone) mediante analisi del sangue per tutta la durata del protocollo.

Il rapporto sessuale è programmato durante l'ovulazione.

Stimolazione ovarica nel contesto dell'ART

Quando la stimolazione ovarica avviene nell'ambito di un protocollo di fecondazione in vitro o di inseminazione artificiale AMP, il trattamento si svolge in 3 fasi:

• la fase di blocco : le ovaie vengono “messe a riposo” grazie agli agonisti del GnRH o antagonisti del GnRH, che bloccano l'ipofisi;
• la fase di stimolazione ovarica : La terapia con gonadotropine viene somministrata per stimolare la crescita follicolare. Il monitoraggio dell'ovulazione consente di monitorare la corretta risposta al trattamento e la crescita del follicolo;
• inizio dell'ovulazione : quando l'ecografia mostra follicoli maturi (tra 14 e 20 mm di diametro in media), l'ovulazione viene attivata con:
  • iniezione di HCG urinario (intramuscolare) o ricombinante (sottocutaneo) (gonadotropina corionica);
  • un'iniezione di LH ricombinante. Più costoso, è riservato alle donne a rischio di iperstimolazione.

36 ore dopo il trigger ormonale, ha luogo l'ovulazione. Quindi avviene la puntura follicolare.

Trattamento di supporto della fase luteale

Per migliorare la qualità dell'endometrio e favorire l'impianto dell'embrione, il trattamento può essere offerto durante la fase luteale (seconda parte del ciclo, dopo l'ovulazione), a base di progesterone o derivati: diidrogesterone (per via orale) o progesterone micronizzato (orale o vaginale).

La principale complicanza dei trattamenti di stimolazione ovarica è sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS). L'organismo risponde troppo fortemente al trattamento ormonale, determinando vari segni clinici e biologici di varia gravità: disagio, dolore, nausea, addome dilatato, aumento del volume ovarico, dispnea, anomalie biologiche più o meno gravi (aumento dell'ematocrito, aumento della creatinina, aumento enzimi epatici, ecc.), rapido aumento di peso e, nei casi più gravi, sindrome da distress respiratorio acuto e insufficienza renale acuta (3).

La trombosi venosa o arteriosa a volte si verifica come complicanza di una grave OHSS. I fattori di rischio sono noti:

• sindrome dell'ovaio policistico
• un basso indice di massa corporea
• un'età inferiore a 30 anni
• un numero elevato di follicoli
• un'alta concentrazione di estradiolo, soprattutto quando si utilizza un agonista
• l'inizio della gravidanza (4).

Un protocollo personalizzato di stimolazione ovarica aiuta a ridurre il rischio di grave OHSS. In alcuni casi può essere prescritta una terapia anticoagulante preventiva.

Il trattamento con clomifene citrato può portare alla comparsa di disturbi agli occhi che richiederanno l'interruzione del trattamento (2% dei casi). Aumenta anche il rischio di gravidanze multiple dell'8% nelle pazienti anovulatorie e del 2,6-7,4% nelle pazienti trattate per infertilità idiopatica (5).

In due studi epidemiologici è stato osservato un aumento del rischio di tumori cancerosi nelle pazienti trattate con induttori dell'ovulazione, incluso il clomifene citrato, ma la maggior parte dei seguenti studi non ha confermato una relazione di causa ed effetto ( 6).

Lo studio OMEGA, che includeva più di 25 pazienti sottoposte a stimolazione ovarica nell'ambito di un protocollo di fecondazione in vitro, ha concluso, dopo oltre 000 anni di follow-up, che non vi era alcun rischio di cancro al seno in caso di stimolazione ovarica. (20).